Денис О'Хеър е роден в Канзас Сити, Мисури, но израства в предградията на Детройт. Живее в Саутфийлд и Блумфийлд Хилс до 15-годишен, когато семейството му се мести в Уинг Лейк. Майка му е музикант и като дете той свири на църковния орган.
Като тийнейджър Денис пее в църковния хор, а през 1974 г. заминава на първото си прослушване и печели роля в постановката на общинския театър Show Boat. През 1980 г. напуска Детройт и се установява в Чикаго, където следва театър в Северозападния университет.
О'Хеър печели награда „Тони” за главна мъжка роля за изпълнението си в Take Me Out на Ричард Грийнберг. Безкрайните монолози на героя му за любовта, която изпитва към бейзбола, се считат за основната причина той да получи тази награда. През 2005 г. печели наградата „Драма деск” за главна мъжка роля в мюзикъл за превъплъщението си в Оскар Линдкуист в новата бродуейска версия на „Сладката Черити”. През 2004 г. играе Чарлс Дж. Гито в бродуейската версия на „Убийци” на Стивън Сондхайм, за която е номиниран отново за наградата „Тони” за главна мъжка роля в мюзикъл.
Статуетката обаче прибира друг актьор от същата постановка – Майкъл Серверис, който изпълнява ролята на Джон Уилкс Буут. Преди участието си в тези две пиеси, той играе в новата бродуейска версия на „Кабаре” през 1998 г. в ролята на Ърнст Лудвиг на сцената и като кларнетист в оркестъра на пиесата – „Кит Кат бенд”.
О'Хеър участва в продукцията на Hallmark Hall of Fame Saint Maybe. Бил е гостуваща звезда в много епизоди на „Закон и ред” и продълженията „Закон и ред: Отдел за специални разследвания” и „Закон и ред: Умисъл за престъпление”. През 2008 г. се появява и в няколко епизода на „Братя и сестри”. На големия екран сме го гледали в „Парти за годишнината”, „21 грама”, „Зеленият щат”, „Извън релси”, „Майкъл Клейтън”, „Непобедено сърце”, „Половин Нелсън”, „Милк” и др.
През 2010 г. О'Хеър се включва в актьорския състав на сериала на HBO „Истинска кръв” от трети сезон в ролята на Ръсел Еджингтън – вампирският крал на Мисисипи, който е на възраст 2800 години (през ноември по FOX LIFE). Наскоро го видяхме да се завръща в ролята на съдия Чарлс Абърнати в телевизионната драма „Добрата съпруга”.
